1. 研究目的与意义
内容
（1）出院患者华法林认知水平，用药监护依从性基线调研
（2）出院患者华法林安全性调研
2. 文献综述
华法林抗凝治疗安全性、有效性、依从性研究
1.华法林简介
华法林（warfarin)是双香豆素（bishydroxycoumarin dicoumarol）类口服抗凝药，是用于预防血栓栓塞性疾病的典型代表[1]。早在1924年Schofield首次报道食用败坏的香草苜蓿饲料的牛发生了出血性疾病；经证明，中毒的原因是血浆凝血酶下降。在其后的1939年证实了这种出血性物质是双香豆素。1948年，合成了许多同类的化合物作为杀灭老鼠的物质；1951年，这些具有抗凝作用的化合物为成千上万的血栓栓塞性疾病患者带来了福音。华法林的化学结构为3-（ɑ-苯基丙酮）-4-羟基香豆素，为两种光学同分异构体R-型和S-型按照一定的比例构成的消旋体混合物，其中S-型异构体的抗凝作用比R-型异构体强5倍[2]。所以S-型华法林在抗凝作用中起主要作用，S-型华法林在体内主要经肝脏中CYP2C9代谢[3]，而R型华法林主要通过CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2代谢，华法林在体外并无抗凝作用，通过抑制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等维生素K依赖性凝血因子的羧化，使这些凝血因子无法活化，干扰新的纤维蛋白和凝血因子的合成而达到抗凝效果但华法林对已经合成的凝血因子没有抑制作用[2][4]。华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90分钟后血药浓度达到高峰。
2.临床应用
华法林临床适用于包括静脉血栓形成的一级和二级预防，人工瓣膜或心房颤动的体循环栓塞的预防，有外周动脉疾病或其他高危因素患者的心肌梗死的预防，中风、心肌梗死复发或急性心肌梗死死亡的预防。也可用于预防或治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成。[5][6]
2.1心房颤动[6][7]
心房颤动患者死亡的最主要的原因是缺血性脑卒中，80-90岁组的死亡率较高，华法林被誉为治疗心房颤动的基石[8]。华法林在临床上抗凝效果显著，能有效降低脑卒中的发生率且不增加出血危险，安全性高，容易为广大人民群众接受。[9]
2.2心房颤动复律[6]
复律是通过高能电脉冲或抗心律失常药物消除心脏快速的异位节律[10]，在复律时血栓容易脱落，随血流到达靶器官，形成栓塞。故对于心脏颤动持续时间48h以上又未正在使用抗凝治疗的患者，复律前应口服华法林有效抗凝3周，维持目标INR2.5（2.0-3.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞；如心房颤动复发或发生其他情况，如卒中或心房颤动复发危险，需要长期行抗凝治疗。心房颤动急性复律成功后，低分子肝素和华法林可交叉应用3-5d,至INR达标，然后继续抗凝4周。
2.3瓣膜置换术后[6]
抗凝治疗是心脏瓣膜置换术后最关键的后续治疗[11][12]，口服华法林是最常用的抗凝方法，是心脏瓣膜置换术后需长期抗凝治疗的金标准与抗凝有关的并发症是机械瓣膜置换术后最常见的远期并发症，亦是导致患者死亡的主要原因，所以目前寻找理想抗凝强度，即将临床出血及血栓栓塞事件发生率降到最低。
2.4肺栓塞[13]及深静脉血栓栓塞[6][14]
抗凝治疗为肺动脉血栓栓塞（pulmonary thromboembolism PTE）和深部静脉血栓(deep vein thrombosis,deep venous thrombosis DVT)形[15]成的基本治疗方法,可以有效地防止血栓再形成和复发，同时机体纤溶机制溶解已形成的血栓。目前临床上应用的抗凝药物有普通肝素，低分子肝素和华法林。
2.5冠心病与急性心肌梗死[6]
使用华法林抗凝治疗主要是减少死亡和再发栓塞事件，并且华法林与阿司匹林联合用药的效果更加显著。
2.6特殊情况下的抗凝治疗[6]
颅内出血，孕期的抗凝治疗。
3.ＩＮＲ值和ＰＴ值的定义
PT是检测外源性凝血和共同凝血途径凝血因子(FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ、纤维蛋白原)，以及这些因子抑制物有无异常的灵敏的筛检试验，也是监测口服抗凝剂用量的有效监测指标。当PT用于监测口服抗凝剂用量时，WHO规定必须同时报告PT和INR值。
INR即国际标准化比值(internationalnormalizationratio)
目前，监测口服抗凝剂国人INR以2.0~3.0为宜，不超过3.0。而由于华法林的个体差异大，WHO和日本规定应用口服抗凝剂治疗时，INR值的允许范围列于下表。（2012）
WHO和日本规定应用口服抗凝剂治疗时INR允许范围
临床适应症 WHO 日本 |
预防静脉血栓形成 1.5~2.5 1.5~2.5 非髓部外科手术 1.5~2.5 2.0~2.5 髓部外科手术 2.0~3.0 2.0~2.5 深静脉血栓形成 2.0~3.0 2.0~3.0 治疗肺梗死 2.0~4.0 2.5~3.0 预防动脉血栓形成 3.0~4.0 2.5~3.0 人工瓣膜手术 3.0~4.0 2.5~3.0 |
4.影响华法林抗凝效果的因素
许多因素，包括遗传、药物、食物、环境、身体状况、其他疾病等，都会影响华法林的抗凝血作用（增强或减弱），从而导致治疗过程中出现抗凝不足或抗凝过量，引发一系列并发症。如抗凝不足导致血栓形成，抗凝过量导致各种出血并发症。
4.1遗传因素
华法林是由S-型华法林和R-型华法林组成的消旋体，主要在肝脏经经肝微粒体酶代谢。S-型华法林有细胞色素P4502C9（CYP2C9）代谢成S-7-羟基华法林及S-6-羟基华法林，而R-型华法林有CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2代谢成R-8-羟基华法林等。上述4种CYP均具有基因多态性，其中CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2多态性对华法林的剂量及抗凝作用影响较小，而CYP2C9多态性对华法林的代谢、剂量及抗凝作用的影响最显著。Furuyad等首先报道了CYP2C9*1/*2突变者中（n=36)，约有81%存在华法林需要剂量降低。CYP2C9的突变频率在不同种族中存在显著差异。CYP2C9*3在高加索人中突变率为6%~10%（n=94~461)、亚洲人为1.7%~5%9n=86~218)、非裔美国人为0.5~1.5%(n=100~239);CYP2C92在高加索人中突变率为8%~19.1%（n=94~461）、非裔美国人1%~3.6%（n=100~239).这也是华法林需要的剂量存在较大的种族差异的原因之一。亚洲人、高加索人和非裔美国人华法林的平均剂量分别为3mg、5mg和6.5mg[16].就我国同地区而言，不同地区、不同民族所需服用的华法林剂量也不同。近年来又有研究者发现了一个新的细胞色素P450氧化酶4F2(CYP4F2)基因变异体rs2108622在一些个体中影响华法林的剂量。陈枫等人对此做研究得出CYP4F2基因型与华法林维持剂量相关。
4.2药物、天然药物与食物对华法林的影响
许多药物、天然药物与食物可与华法林产生相互作用，使华法林抗凝作用增强或者降低。
4.2.1食物对华法林的影响
一些食物和营养品会影响华法林的抗凝作用。食物对于华法林的影响主要是由于其中的维生素K与华法林的抗凝作用相拮抗，从而降低华法林的抗凝效果。
可以降低华法林抗凝作用的食物有：菠菜、白菜、胡萝卜、西兰花、西红柿、蛋黄、红花油、鱼肝油、豆类、海藻类、鳄梨、醋栗、动物肝脏类、绿叶蔬菜类（包心菜，生菜等）、肥肉、绿茶等。
可以增强华法林抗凝作用的药品有：柚子、丹参、银杏、人参和甘草等。
因此，当口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目地改变食物结构、添加营养品，并定期监测PT和INR。
4.2.2烟酒的影响
服用华法林的患者尽量戒烟或避免酗酒。吸烟与饮酒会加快华法林的代谢。
4.2.3疾病/身体情况的变化对华法林的影响
某些疾病（感冒、发烧等等）与身体情况的变化（月经）对华法林的影响。
4.2.4其他药物对华法林的影响
有些药物会影响华法林的疗效，一些可增强抗凝作用，一些可减弱抗凝作用。
5.不良反应
华法林虽是抗凝治疗的首选药物，但它的治疗窗很窄，半数有效量与半数致死量的国际标准化比值（INR）水平仅相差1倍。因此华法林在治疗过程中常发生不良反应。主要不良反应为出血，出血又分为轻度出血和严重出血。轻度出血为口腔（牙龈）出血，鼻出血，皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜下出血，镜下或肉眼血尿，呼吸道出血，月经增多或黑便等。严重出血为腹腔出血，脑出血等。罕见不良反应为皮肤坏死和脱发。
6.华法林研究进展
6.1华法林的使用安全性与有效性
中华内科杂志：多项一级和二级预防试验结果证实，华法林能将非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的危险降低61%，这些临床研究中采用的目标INR范围在2.5~4.0之间，出血的发生率报道不一，从4.0%~42.4%不等，主要与抗凝强度相关。其他因素还包括：年龄、消化道出血史、高血压、脑血管疾病、肝肾功能不全及多种药物。具有2个或3个危险因素的患者发生出血的危险明显增高。ＳＰＡＦ研究中抗凝严重出血的年发生率为２.３％，多因素分析证实年龄为其独立危险因素，７５岁以上患者出血危险增加２.６倍。该研究中出血患者平均年龄为６５岁，高于对照组６２岁，但统计学差异无显著性。
6.2华法林的使用依从性与合理性
华法林作为临床血栓性疾病的重要治疗药物，有着不可替代的作用。但华法林的治疗窗窄，可与其产生相互作用的药物和食物较多，因此，在使用过程中应关注用药安全，在联合用药时更应格外谨慎[17]。北京医院药学部胡欣等人从北京医院我信息系统中筛选出２０１３ 年门诊６０ 岁及以上患者使用华法林的处方１６２１ 张，对处方用药的合理性进行点评、分析。结果：１６２１ 张处方中，需要关注的问题处方有８４０ 张，占５１.８２％。其中，处方中存在药物不良相互作用的问题最为突出；其次为联合用药不适宜、用法与用量不适宜等[18]。
关于患者服药依从性的预测因素，WHO在2003年关于依从性的报告中指出患者的依从性是一种多维现象，同时受多种因素的相互影响，并将这些因素总结归纳为五大类，分别为：社会经济相关因素、医疗团队．系统相关因素、疾病相关因素、治疗相关因素和患者相关因素，其中患者相关因素(如年龄、性别、文化程度、婚姻状况等人口社会学特征及服药相关知识、服药信念等)是被目前较多研究最为关注的，其它相关因素也日益引起国内外的关注，但是这些相关因素与服药依从性之间的关系尚没有统一的定论。2001年6月WHO在会议上确立了依从性(Adherence)的定义[1钾为患者遵医嘱的程度，这为依从性的研究开创了一个好的起点；2003年WHO又通过了一个关于长期治疗依从性的定义为：个体的服药一行为、改变生活方式和(或)饮食与医嘱的一致程度，这里的医嘱是患者与医护人员的建议共同协商制定的，依从性(Adherence)要求患者同意医务人员的建议，突出了患者在治疗中的主动性及医患之间的合作关系。2007年有意和无意的服药依从性的提出使依从性的研究又迈出了重要一步。2012年欧洲一项关于药物依从性最终报告在综述文献及各国专家会议讨论并达成共识的基础上最终确定了服药依从性(Adherence Iomedications)的定义为患者遵医嘱服药的过程，它包含开始、实施和中止三个阶段。推动了服药依从性在研究在术语和方法学上的统一，有助于服药依从性科学研究的管理、分析和解释，为进一步促进医学文献的标准化和卫生政策的制定提供了理论依据。
6.3对华法林使用患者的随访研究
国内对于华法林使用患者的随访研究相对较少，护理实践与研究杂志中指出专责护士在患者出院后的当天晚上１９∶００打第１ 个电话，以后每天在１９∶００ 左右对患者进行随访，电话随访内容主要包括：有没有定时服药、服药量、对华法林副反应的了解，当天进食的食物种类及量，并解答患者及家属或陪护人对疾病、药物等咨询，并设立对照组进行比较，结果发现：电话随访可有效提高患者的用药依从性。[19]
6.4抗凝门诊的设立[20]
国外华法林抗凝治疗的管理主要通过设立抗凝门诊实现。自1968 年抗凝门诊在美国出现以来，日趋成熟的抗凝门诊工作模式相继扩展到了英国、法国、加拿大、澳大利亚等发达国家。研究证实抗凝门诊的建立有以下好处：降低了抗凝并发症的发生率；显著降低了医疗费用和去急诊室的次数；药师可以为患者提供更加直接而详细的用药指导。此外，在美国、韩国等国家从事AC工作的药师已取得了有限的处方权，药师有华法林处方权并可以进行必要的剂量调整等。
参考文献
[1] 张亚同，张小妹，梁欣，等。肺血栓栓塞一例及其抗凝治疗的药学监护[J].药品评价，2010,07（22）：52-55,58.
[2] 许俊堂.口服抗凝药的作用机制与临床应用（上）.中国药刊，2006,41（1）：51-52
[3] Limdi NA,McGwin G.Goldstein JA,et al.Influence of CYP2C9 and VKORCI 1173C/T genotype on the risk of hemorrhagic complications in African -American and European-American patients on warfarin[J].Clin pharmacol Ther.2008,83(2):312
[4] 陈新谦，金有豫，汤光，主编，新编药物学第[M].北京：人民卫生出版社.第17版.第50章:抗凝血药.
[5] 中国医院用药评价与分析，2008年第8卷第8期
[6] 项海燕，华法林抗凝治疗的临床应用综述，重庆医学2012年6月第41卷第16期
[7] Valentin Fuster,Lars E.Rydn,David S.Cannom,etal.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with artial fibrillation-executive summary .European Heart Journal,2006,27,1979-2030.
[8] 郭继鸿，心房颤动的新理念（续）[J].临床心电学杂志，2010,19（6）：457-467
[9] 李小鹰，老年房颤患者应规范华法林的应用[J].中国社区医师，2010,41（2）：8.
[10] Poller L,Jespersen J,Ibrahim S.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009 361(12):1139-1151.
[11] Bonow,Blase A.Carabello,Kanu Chatterjee,et al.ACC/AHA2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease.JACC,2006,48(3):el-148.
[12] Rick A.Nishimura,Blase A.Carabello,David P.Faxon,et al.2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease.JACC,2008,52(13):el-142.
[13] Adam Torbicki,Chairperson,Arnaud Perrier,et al.Guidelines on the diagnosis and management of acutepulmonary embolism.European Heart Journal,2008,29:2276-2315.
[14] 陈磊，陈泳.肺动脉栓塞的预防与诊治进展[J].承德医学院学报，2011,28（3）：317-320
[15] 中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南.中华普通外科杂志，2008,23（3）：235-238.
[16] Gage BF,Eby C,Milligan PE,et al.Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin.Thromb Haemost,2004,91(1):87-94.
[17] scertaining Barriers for compliance:policies for safe,effective and cost-effective use of medicines in Europe.Final Report of the ABC Project(Deliverable 7.1），（2012-06.）2012,09-05
[18] 王志宏，齐伟，谭玲等，2013年北京医院门诊老年患者华法林处方不合理用药分析，中国医院用药评价与分析，2015（1）.
[19] 肖秋香，欧阳英，林转娣等，有效电话随访对下肢动脉形成术后出院患者服用华法林依从性的效果观察，护理实践与研究，2014年第11卷第7期。
[20] 庄康璐，任光为，宋徽江等，国内外抗凝门诊现况概述，中国中医药科技，2014年7月，第21卷综合2.
3. 设计方案和技术路线
（一）研究方案
1.出院患者选取
选取目的：华法林认知水平、用药监护依从性基线调研
4. 工作计划
一、研究计划
工作进度及主要工作内容
5. 难点与创新点
特色
（1）临床药师与临床医师协作，提高华法林应用方案合理性、用药监护依从性。
（2）评估华法林使用患者基因型、INR值监测的临床意义，协助医生制定华法林个体化用药方案。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
