1. 研究目的与意义
随着人口老龄化趋势渐显以及心血管疾病发病率的增加，Riociguat(利奥西呱)-2013年10月8日，由FDA批准的治疗肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)药物。
主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)。
利奥西呱是可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanlyase cyclase, sGC)的激活剂。
2. 课题关键问题和重难点
（1）反应是个多步反应，由于关乎仿药的收率，每一步都需要优化，摸出最佳条件，该反应的副产物较多，每一步都需要后处理干净。
（2）最佳合成条件的探索。
从原料选择、反应温度、反应时间等方面探索目标产物的最佳合成工艺；并且最终产物的杂质多达十几种，需要将其一一分离出。
3. 国内外研究现状（文献综述）
化合物Riociguat的合成由中间体1碘化物开始，用CuCN做为腈化试剂将碘取代，得到中间体2，这一步加入少量的L-脯氨酸可以减少杂质的比例，提高反应的转化率;中间体2和甲醇反应，在甲醇钠的催化作用下先是得到一个腈基被甲醇加成的活性中间体，然后该活性中间体在醋酸/氯化铵的作用下加热反应得到中间体3，根据加的甲醇钠和醋酸的量的不同，这一步得到的产物可以是盐酸盐或者醋酸盐的形式; 中间体3与二腈基化物在加热条件下成环得到中间体4,，这一步的成环用中间体3的一盐酸盐形式为原料收率较高些；中间体4经过Pd/C催化氢化得到中间体5游离胺的形式，该氢化反应在做小量的反应时，室温下氢气球过夜就可以使其反应完全，放大量后在60C下，需要更大的压力和更长的时间才能反应完全。
中间体5在吡啶中和氯甲酸甲酯反应得到6，这一步的反应也可以用异丙醇做溶剂，和吡啶相比其后处理较容易些;中间体6在NaHMDS/CH3I作用下得到终产物利奥西胍，这一步的反应在碱和碘甲烷都过量的情况下，会产生一个难以除去的杂质，经过LC/MS推测其可能是多上一个甲基化的产物，该杂质为主要杂质，可以通过DMSO/乙酸乙酯混合溶剂重结晶的方法去除将产物提纯，得到高纯度的产物。
（3）本实验的探索性比较强，所以每一步的合成都需要有完整的结果分析，同时也需要大量的核磁检测和高效液相质谱的佐证。
4. 研究方案
1、选题依据（1）随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗血栓药物的需求不断增加，可溶性鸟苷酸环化酶是抗血栓药的发展趋势，很多已在国外获准上市，相信这类药会使更多患者获益。
（2）本课题是公司正在研究的一个重要项目，我跟随研发人员学习并掌握有机合成药物实验的方法与流程。
2、研究内容及方法（1）国内关于本项目的研究方法很少，国外文献上的合成路线如下： （2）本项目以 此为原料，具体合成路线如下： 化合物Riociguat的合成由中间体1碘化物开始，用CuCN做为腈化试剂将碘取代，得到中间体2，这一步加入少量的L-脯氨酸可以减少杂质的比例，提高反应的转化率;中间体2和甲醇反应，在甲醇钠的催化作用下先是得到一个腈基被甲醇加成的活性中间体，然后该活性中间体在醋酸/氯化铵的作用下加热反应得到中间体3，根据加的甲醇钠和醋酸的量的不同，这一步得到的产物可以是盐酸盐或者醋酸盐的形式; 中间体3与二腈基化物在加热条件下成环得到中间体4,，这一步的成环用中间体3的一盐酸盐形式为原料收率较高些；中间体4经过Pd/C催化氢化得到中间体5游离胺的形式，该氢化反应在做小量的反应时，室温下氢气球过夜就可以使其反应完全，放大量后在60C下，需要更大的压力和更长的时间才能反应完全。
5. 工作计划
1、2022年3月15日前，完成论文提纲的拟定工作，并向指导老师报告。
2、2022年3月20日前，完成开题报告初稿，并进一步修改完善。
3、2022年3月29日前，完成开题报告的答辩。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
