1. 研究目的与意义
元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质可能存在于原料、辅料和制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。因此欧盟、美国对元素杂质的控制越来越严格，对此项不断修改，中国在加入ICH后对此项检测也在不断向国际靠拢。元素杂质控制的目的是确保其在药物终产品中含量不超过PDE值，目前药物中元素杂质的分析方法有：化学比色法、紫外可见分光光度法、原子吸收分光光度法、X射线荧光光谱法（XRF）、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）等。
糖尿病已经成为世界范围内影响人类健康的重大疾病之一，其并发症给患者带来巨大伤害。依帕司他是治疗糖尿病慢性并发症的一个安全高效的药物，它能可逆性地抑制多元醇代谢途径中葡萄糖代谢为山梨醇的醛糖还原酶，该途径与糖尿病性合并症的发病机理有关。常见的7种元素杂质包括钒、钴、镍、砷、镉、汞、铅，不同的元素杂质对人体都有不同的危害，以铅元素为例，铅可抑制多种酶活性从而引起相应的代谢过程障碍，铅中毒会出现异食癖，重者会出现抽搐昏迷等症状。因此保障药物中元素含量不超标尤为重要，测定依帕司他片中元素杂质的方法少有报道，目前电感耦合等离子体质谱法检测技术逐渐成熟，可以用此方法对依帕司他片进行7种常见元素的检测工作，从而进一步研究该药物中各项元素的含量。
2. 课题关键问题和重难点
样品的前处理过程中需要注意，若样品为胶囊类，由于胶囊类药物在升温后反应剧烈，可以进行预消解或浸泡过夜的方法来降低反应的剧烈程度。
传统消解板消解时间较长且不稳定性较强，容易导致挥发元素的挥发，产生检测不准确等诸多不良结果。因此使用微波消解法，采用微波消解快速高效，一般只要3-4min便可将样品彻底分解，对食品及生物样品特别有效，密封消化避免了一些能形成易挥发组分如砷、硒、汞的损失并且外源性污染少。尤其是其中的汞元素极容易挥发，使用微波密闭消解能够明显减少损失，它在仪器当中记忆效应较严重，但ICPMS可以相比其他仪器有效减少部分记忆效应使测得值更接近真实值。先进的微波消解仪器能够通过磁控管的自动调节，定量的控制微波能量的传递，以此控制分解条件并实现对反应的自动控制。避免了人为操作产生的错误和误差。
3. 国内外研究现状（文献综述）
保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原 则，其中对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提，也是确保药物质量最重要的挑战之一。药品中杂质分析是药 品 质量控制的重要组成部分，近年来，由于对药物中杂质限度要求的不断提高，许多药典杂质分析方 法已经修订或更新。药品中的元素杂质不仅影响药物的稳定性，而且可能存在潜在毒性，进而可能引起健康风险，因此必须严格控制药品中元素杂质的含量 。
文献中广泛使用的“重金属”指的是与污染和潜 在毒性相关的金属、类金属和一些非金属 。但实际上“重金属”具有不同的含义，并且与化学或毒理学没有基本的相关性。这种用法意味着某种元 素(有机和／或无机) 的所有化合物都具有相同的物理、化学、生物学和毒理学性质，这对于大多数元素而言 并非如此 。CHP 2020 中的重金属限度检查法中的重金属是指在试验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、镍、锌等，但某些具有毒理学意义的元素 (如通常用作催化剂的铂族元素) 未涵盖在内 。
对于不溶或不易溶解的样品，通常采用消解 法进行前处理。消解方法分为干灰化法、湿式消解 法和微波消解法：干灰化法操作复杂，高温灼烧样 品易导致挥发性元素损失，造成结果偏低；湿式法 消解在敞口容器中有些元素易挥发，且操作时间较 长；比较而言，微波消解法快速、简便、节省试剂，因 此本研究首选微波消解作为不溶样品的前处理方 法[20]。
4. 研究方案
方法：用微波消解进行样品前处理；以 73Ge、115In、209Bi为内标，采用 ICP-MS 进行测定，测量模式为碰撞池模式(KED)，碰撞气流速 4.35 mLmin-1，采样深度 5.0 mm，辅助气流速 0.8 Lmin-1，雾化器流速 1.075 L min-1；对所建立的方法进行了方法学验证。结果：7 个元素标准曲线的相关系数均大于0.99；加样回收率在 92. 2%~104. 4%之间；重复性试验 RSD ≤ 1. 2% (n=6) ；中间精密度试验 RSD ≤ 3%，均满足 USPlt;233gt; 方法学验证的要求。样品检测的结果远小于国际人用 药物注册技术协调会议《元素杂质指南 Q3D》(ICHQ3D) 中各元素杂质的每日允许暴露量(PDE)。
①仪器参数：喷雾室温度为 2.7 ℃，冷气流速为 14.0 L min-1， 蠕动泵速度为40.0r min-1，碰撞气流速为4.35 mL min-1， 采样深度为 5.0 mm，辅助气流速为 0.8 Lmin-1，雾化 器流速为 1.075 Lmin-1，火炬垂直位置为 -0. 37，火 炬水平位置为 -0. 95，测量模式为 KED。
②内标溶液 ：分别精密量取 Ge、In、Bi 标准溶液适量，用 5%硝酸溶液定量稀释。即得 Ge、In、Bi 质量浓度均为 10 ng mL-1 的混合内标溶液。
5. 工作计划
我对于我的课题研究的工作内容首先了解重金属元素的危害；开展检测重金属元素的方式方法？在检测工作开展之前，了解不同样品需要用哪种方式进行前处理进而保证实验数据的准确。通过查阅资料进一步了解对于供试品溶液和标准溶液的制备方法；在制备试剂的过程中需要注意的方面；其次学习电感耦合等离子体质谱仪的基本理论知识以及操作方法；学习并运用到本次实验的样品结果的数据处理。通过阅读文献掌握更多有关元素杂质的检测方法以及相关注意点；总结概括导致引入杂质的因素及避免方式，并叙述应当重视药物中重金属元素对人体产生的危害；元素杂质检测工作对人类药物研发生产的意义；对于其他药物及需要进行元素杂质检测工作的样品提出相关建议；
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