1. 研究目的与意义
抗生素是能够杀死或抑制微生物生长和代谢活性的天然、合成或半合成化合物[1]。除了治疗或预防感染性疾病外，抗生素还经常被用作生长促进剂[2][3]。按照化学结构，主要分为磺胺类(Sulfonamides, SAs)、氟喹诺酮类(Fluoroquinolones, FQs)、β-内酰胺类(Beta-lactam, β-Ls)、四环素类(Tetracyclines, TCs)、大环内酯类(Macrolides, MLs)、氨基糖苷类(Aminoglycosides)等6大类。其中大环内酯类抗生素被被世界卫生组织（World Health Organization, WTO）列为世界上对人类医学最重要的抗生素之一[4]。
阿奇霉素（Azithromycin, AZI）是一种大环内酯类抗生素，化学式为C38H72N2O12，属于小分子。于1980年由克罗地亚普利瓦制药公司研制，次年被推出市场[5]。主要用于治疗呼吸道、肠道和泌尿生殖系统感染，并可替代其他大环内酯类药物用于一些性传播和肠道感染，在结构上与红霉素相似。AZI对革兰阴性细菌、厌氧菌及其他病原体均有很强的活性，尤其对流感嗜血菌具有明显的抑制作用。AZI被列入基本药物清单，并在全球大规模生产。
尽管抗生素在医药领域做出了杰出的贡献，但对自然环境而言，排放到环境中的抗生素却有着不可小觑的风险。大多数抗生素的半衰期在几小时到几天之间，由于残留物不断释放到水环境中，其被认为是一种“伪持久性”有机污染物[6][7]。近年来，抗生素的过度和不规范使用逐渐造成多方面的不利影响，如耐多药细菌、抗生素耐药细菌（antibiotic-resistant bacteria, ARB）和抗生素耐药基因（antibiotic-resistant genes, ARGs）在水生环境中的富集和传播[8]。此外，抗生素在环境中的广泛分布使其成为药物性肝损伤的普遍原因[9]，并可以极大地改变鱼类的肠道微生物群结构[10]。抗生素诱导的肠道微生物群改变与免疫反应和疾病状况有关，包括糖尿病、肥胖症和心血管疾病[11]。反复接触低剂量或亚治疗浓度的抗生素也会导致ARB的出现和传播[12]。并且，抗生素以代谢物或母体化合物的形式排出体外，即使是不完全代谢，也不会在肠道内被完全分解，而会通过污水收集和处理网络进入水生环境和生态系统。它们的残留物以多种方式进入环境，最常见的路径是通过城市处理厂分布。许多报告表明，由于残留的抗生素释放到环境中，ARGs可以在选择性压力下扩增[13]。
2. 研究内容和预期目标
AZI是一种在红霉素化学结构基础上修饰而得到的大环内酯类抗生素药物，作为第二代大环内酯类抗生素，AZI抗菌谱与EM相仿，具有广谱抗菌的特点，但其抗菌活性明显改善。近些年研究发现，除基本的抗菌作用外，AZI还具有抗炎、调节免疫、抗病毒以及抗疟疾等药理作用，其临床应用范围不断扩大。但是过量的AZI使用仍会导致ARGs的产生。人体通过口服或注射服用抗生素后，肠道内会诱导产生耐药菌株，对整个肠道具有很强的抑制作用。AZI在环境中迁移转化之后经过一段时间的积累，对生物而言具有一定的生态毒性效应。已有文献表明，抗生素污染可能会在短时间内影响斑马鱼的行为[20]。
因此，本研究基于AZI的化学性质及已有文献研究结果，选择斑马鱼为模式生物，研究AZI对其的发育毒性，包括神经和血管发育毒性以及免疫毒性，对AZI的毒理学机制进行探索和评估，预期获得幼鱼发育情况、自主运动行为学、酶活性、免疫毒性等实验数据，通过分析进行讨论AZI对斑马鱼的发育毒性。具体研究内容为以下三点：
一、从抗生素健康评估的必要性；阿奇霉素使用现状、环境浓度及其毒理学研究进展；斑马鱼及其在抗生素健康风险中的应用等方面进行文献综述。
3. 研究的方法与步骤
课题拟采用的研究方法包括：
（1）文献研究法：确立探究“阿奇霉素对斑马鱼发育毒性的评估和机制探索“课题之后，通过校图书馆、数据库等渠道查阅近年来相关文献，对各位学者的研究方法和研究结论做出系统归纳，尝试通过前人的工作梳理出一条针对本课题可行的研究道路。并紧跟抗生素领域的研究进展，围绕研究课题进行深入思考，为本课题顺利进行奠定坚实的基础。
4. 参考文献
[1] Jijie R, Mihalache G, Balmus I M , et al. Zebrafish as a Screening Model to Study the Single and Joint Effects of Antibiotics[J]. Pharmaceuticals, 2021, 14(6):578.
[2] Yang C, Song G, Lim W. A review of the toxicity in fish exposed to antibiotics[J]. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology amp; Pharmacology, 2020, 237: 108840.
[3] Kovalakova P, Cizmas L, McDonald T J, et al. Occurrence and toxicity of antibiotics in the aquatic environment: A review[J]. Chemosphere, 2020, 251: 126351.
5. 计划与进度安排
1. 2024.1.8-2024.2.18：查阅相关文献，了解阿奇霉素的污染状况和环境健康风险。
2. 2024.2.18-2024.3.30：进行阿奇霉素急性暴露下对斑马鱼的神经和血管发育毒性效应评估。
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