1. 研究目的与意义
1.内容
成纤维细胞生长因子受体( Fibroblast Growth Factors Receptors，FGFRs)是一种重要的细胞生长因子受体，与肿瘤的发生发展密切相关，成为研发抗肿瘤药物的重要靶标，其抑制剂的研究已受到越来越多的关注。但该类抑制剂仍然存在耐药性问题。这其中卡口残基的突变是导致FGFR抑制剂产生耐药性的重要原因，针对卡口残基突变初次报道了共价不可逆抑制剂，但相关的生物活性研究工作仍不够完善。因此，本课题基于前期发现的吲唑类化合物，继续进行结构优化，针对卡口残基突变设计新型共价不可逆抑制剂，深入进行生物活性评价工作及耐药机制研究，最终期望获得结构新颖、抗耐药的新一代FGFR抑制剂。
2. 文献综述
新型FGFR抑制剂的合成研究
摘要：成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors, FGFRs)为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)超家族的一员。成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factors, FGFs)能与 FGFRs高亲和力结合,参与许多生物学过程,如调节器官发育,新生血管生成,细胞增殖、迁移、抗凋亡等。FGFR基因的激活突变和扩增,导致FGFR蛋白的扩增,与许多恶性肿瘤的发生、发展有着密不可分的联系。
3. 设计方案和技术路线
1.研究方案
本课题拟在前期工作的基础上，以前期获得的化合物C29（FGFR1的IC50为2.9 nM、FGFR2的IC50 为2.0 nM）为先导化合物，继续利用基于片段的药物设计方法，深入进行结构优化及生物活性研究，通过构效、构动、构毒关系研究，从而发现高效低毒、理化性质优越的选择性FGFR抑制剂。在本课题中，主要是通过进一步对化合物C29的Region B和Region C进行结构优化（图1），以提高细胞水平活性，并优化成药性。
4. 工作计划
起止时间 进度
第一阶段（2022年1月2号至2月5号） 查阅文献，设计化合物合成路线
5. 难点与创新点
1.特色
基于前期发现的吲唑骨架，进行共价不可逆的抑制剂的结构设计是本项目的最大特色。通过引入Michael加成受体，与靶蛋白形成共价键，增加抑制剂与靶蛋白的结合能力，从而增加药物疗效，克服单一靶点的抗肿瘤药物出现的耐药性问题。这种研究新思路是一种高效率、低成本、可靠度高、有自主知识产权的靶向抗肿瘤药物的研究开发体系，将全面阐释FGFR抑制剂的耐药机制，并为发展能克服耐药性的新FGFR抑制剂奠定基础。
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