1. 研究目的与意义
研究内容：1.制备狼毒生、醋品药效部位。
2.狼毒醋制前后药效部位抗腹水功效差异比较。
3.狼毒醋制前后药效部位对水液转运相关蛋白的影响。
2. 文献综述
月腺大戟的化学成分、药理作用及临床应用
金 鑫
【摘 要】中药狼毒为大戟科植物月腺大戟Euphorbia ebracteolata Hayata 或狼毒大戟Euphorbia fischeriana Steud.的干燥根。本文从月腺大戟根提取物的化学成分、药理作用和临床应用方面进行阐述。
【关键词】狼毒（月腺大戟）；化学成分；现代药理学；临床应用
【Abstract】The dry root of Euphorbia ebracteolata Hayata or Euphorbia fischeriana Steud. is the traditional Chinese medicine Stellera chamaejasme Linn. This review focused on the chemical composition, modern pharmacology, and clinical applications of extracts from the roots of Euphorbia ebracteolata Hayata.
【Key words】Euphorbia ebracteolata Hayata; chemical composition; modern pharmacology; clinical application
中药狼毒始载于《神农本草经》,其性平,味辛;有毒,书中称其主欬逆上气,破积聚饮食、寒热水气、恶疮鼠瘘疽蚀、鬼精蛊毒,杀飞鸟走兽[1]。2015版《中华人民共和国药典》中收录大戟科植物月腺大戟Euphorbia ebracteolata Hayata和狼毒大戟Euphorbia fischeriana Steud作为狼毒基源[2],本文讲述月腺大戟相关内容。月腺大戟主要分布于安徽、陕西、江苏、山东等地,其所含化学成分有二萜类、苯乙酮类、鞣质类、黄酮类和甾醇类等多种生物活性化合物,具有抗结核、抗菌、抗肿瘤的药理活性,临床上常用来治疗结核、肿瘤及皮肤病,具有良好的疗效,不良反应有口腔和咽喉部有灼热刺激感,呕吐,腹痛,腹泻,泻出血便,甚至出现痉挛,狂躁等[3]。
1.化学成分
月腺大戟含有的化学成分种类较多,有二萜类、苯乙酮类、鞣质类、黄酮类、甾醇类和酸类化合物等成分。目前对二萜类、苯乙酮类成分的研究较为深入。其中二萜类成分为主要生物活性成分,此类成分结构独特、新颖,无论是刺激致炎、还是抗癌、抗白血病、抗肿瘤研究均有重要价值。
1.1萜类
1.1.1倍半萜类
Yin 等[4]2005 年从月腺大戟中分离得到两个倍半萜成分,分别为 Decahyro-1α,4α,7,7-tetramethy-1H-cycloprop-[e]azulene-2,5-diol和Clovandiol。
1.1.2二萜类
二萜类成分是月腺大戟特征性成分,顾臣贤等[5]通过研究认为月腺大戟二萜类成分大都具有较强的抗癌活性,但同时也存在着细胞毒性及刺激性等毒副作用。二萜类成分毒性与分子上的羟基是否酯化,与所连接有机酸链长短有关,刺激性则随不饱和度增加而增加,致癌性随不饱和度增加而降低。Yuan WJ等[6]发现两种新二萜Ebracteolatas AC 。王文祥等[11]从月腺大戟干燥根的脂溶性部位分得2种新的二萜内酯, 分别命名为月腺大戟甲素 (Ebracteolatanolde A) 和月腺大戟乙素 (Ebracteolatanolide B) 。徐娇[12]从月腺大戟中分离得到14β-Hydroxy-11-oxo-ent-abieta-8 (9),13(15)-dien-12α,16-olide(EE-14) 、8β,14β-Epoxy-13,15-abiatene-12,16-olide、8β,14α-Dihydroxy-13,15-abiatene-12α,16-olide(EE-20)8β,11α,14α-trihydroxy-13,15-abiatene-12α,16-olide、Jolkinolide E。
序号 | 成分 | 参考文献 |
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1.1.3三萜类成分
王文祥等[11]从月腺大戟中分离得到了3-乙酰α香树脂醇。Shi等[13]从月腺大戟中分离得到Baccatin。Deng等[14]首次从月腺大戟中分离得到9,19-环阿尔廷-23E-稀-3β,25-二醇。浮光苗等[15]从月腺大戟干燥根中分离得到β-香树脂醇(β-amyrin) 。另报道狼毒中还含有24-亚甲基环阿尔廷-3-O-正十七烷烃、24-亚甲基环阿尔廷-3-醇等三萜类化合物[12]。
1.2苯乙酮类
Yin等[16]分离得到2,2',4,4'-Tetrahydroxy-6,6'-dimeth oxy-3,3'-dimethyl-7,5'-bisacetophenone、2,4-Dihydroxy-6-methoxy-3-methylacetophenone-4-O-α-L-arabinofurano-syl-(1-6)-D-glucopyranoside. Zhang等 [17]分离得到两个有毒的苯乙酮类衍生物,分别是2,4-Dihydroxy-3-methylacetophenone和2-dihydr-oxy-6-meth-oxyl-methylene-3-methyl- acetophenone-4-O-β-D-Glucopyranoside。Fu等[18]分离得到两个新颖的间苯三酚衍生物,命名为3,3'-diacetyl-2,4'-dimethoxy-2',4,6,6'-tetrah ydroxy-5'-methyldiphenylmethane和1-[3,5-bis-(3-acetyl-2,6-dihydroxy-4-methoxy-benzyl)-2,4,6-trihydroxy-phenyl]-ethanone。
1.3鞣质类化合物
Lee[19]从狼毒大戟中分离鉴定了鞣云实素、Tercatain、Sanguiin H-5、Corilagin、3,4,6-三氧-没食子酰-D-葡萄糖、1,2,6-三氧-没食子酰-β-D-阿洛吡喃糖、1,3,6-三氧-没食子酰-β-D-阿洛吡喃糖、1,2,3,6-四氧-没食子酰-β-D-阿洛吡喃糖。裴月湖等[20]从狼毒大戟干燥根茎不溶于乙醇的沉淀物中分离得到没食子酸。王金兰等[21]从新鲜狼毒大戟根中分离得到没食子酸乙酯和没食子酸甲酯。Ahan[22,23]从月腺大戟地上部分分离得到3-氧-没食子酰-莽草酸、1,3,4,6-四氧没食子酰-β-D-葡萄糖、1,2,3,4,6-五氧没食子酰-β-D-葡萄糖、Punicafolin、老鹳草素、鞣花酸5-氧-咖啡酰-奎宁酸等可水解鞣质。
1.4黄酮类化合物
1992 年韩国学者 Lee,Sang Cheol[24]自月腺大戟地上部分首次分离鉴定黄酮类化合物,分别为异槲皮苷、芦丁、山奈酚-3-氧-芸香糖苷和槲皮素-3-氧-(2″-氧-酰)-β-D-葡萄糖苷。1996 年Ahn,ByungTae等[25]分离得到一个新的黄酮苷,槲皮素-3-氧-(2″-氧-酰)-芸香糖苷；并分得山奈酚-3-氧-(2″-氧-酰)-β-D-葡萄糖苷。
1.5酚酸类成分
张倩等[28]综合运用各种色谱技术对月腺大戟根进行化学成分研究,利用1D NMR, 2D NMR, HR-ESI-MS等波谱技术鉴定了所分离化合物的结构。从月腺大戟根中分离得到4个酚酸类成分,分别鉴定为1,3,4,5-四羟基-2-O-β-D-[6'-O-没食子酰基吡喃葡萄糖基]异戊苷(1),6'-O-没食子酰基葡萄糖异丙苷(2),鞣花酸(3)和3,4'-二甲氧基-鞣花酸(4)。
2.药理作用
2.1抗癌作用
丁杏苞等[29]对月腺大戟的石油醚、氯仿与正丁醇部分进行抑瘤实验,取S180小鼠于右前肢腋部皮下接种瘤液。连续给药7～9天。结果显示月腺大戟的石油醚、氯仿与正丁醇部分都有抑瘤作用。
2.2 抗白血病作用
徐瑞军等[30]通过给DBA/2型小鼠腹腔接种P388白血病细胞,连续6d灌胃月腺大戟溶液,检测外周血白细胞总数和腹腔瘤细胞总数,分离外周血淋巴细胞,观察瘤细胞及凋亡特征,计算细胞凋亡率,并检测bcl-2和bax凋亡相关基因的表达情况,发现高剂量月腺大戟可通过诱导细胞凋亡明显抑制P388白血病瘤细胞的恶性增殖。陈岳鸣等[31]发现月腺大戟能显著抑制由于白血病细胞攻击引起的小鼠外周血中白细胞和腹水瘤细胞的恶性增殖、提高患鼠的生命延长率,缓解受白血病细胞攻击引起的瘤细胞浸润、并恢复肝中超氧化物歧化酶与谷肤甘肤过氧化物酶的活性,说明月腺大戟对抑制白血病的发展,提高机体抗脂质过氧化能力有较强的作用。其研究还发现,月腺大戟水提物对淋巴细胞白血病小鼠bcl-2和bax凋亡相关基因蛋白表达具有不同程度的影响,不同剂量的药物对肿瘤细胞中凋亡基因的表达存在着差异,提示月腺大戟可能是通过作用于细胞凋亡相关基因影响其表达,最终诱导白血病细胞凋亡来抑制白血病,因而诱导细胞凋亡可能是月腺大戟抑制白血病的重要途径之一。
2.3 抗菌作用
月腺大戟乙醇提取物,在1/100稀释度下,对强毒人型结核杆菌(H37Rv)有较强抑制,其MIC为1/400,呈现较好的抑菌作用[32]。孟娜等［33］发现月腺大戟根丙酮提取物对小麦赤霉病病菌、油菜菌核病病菌、棉花黄萎病病菌、苹果炭疽病病菌、甜瓜蔓枯病病菌表现出很强的抑菌作用。此外,月腺大戟根总黄酮对番茄枯萎病菌［34］、尖孢镰刀菌［35］菌丝生长和分生孢子萌发均有显著的抑制作用。薛建平等[36]以小麦赤霉病菌,辣椒疫霉病菌,葡萄黑曲霉病菌,苹果炭疽病和玉米大斑病菌为实验菌种,采用生长速率法测定月腺大戟根部提取物对病原菌菌丝生长的抑制作用。结果表明,月腺大戟根部提取物对5种农作物常见病菌都有抑制作用,其中对3种病原菌(小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌、玉米大斑病菌)的菌丝抑制作用强烈;乙醇相提取物对病原菌抑制作用比水相提取物的抑制活性强。
2.4 其他药理作用
除上述药理作用外,月腺大戟还具有抗痛风作用。徐娇等［37］采用氧嗪酸钾诱导的小鼠高尿酸血症模型,从尿酸浓度和肝脏黄嘌呤氧化酶 (XOD) 的酶活性方面观察了月腺大戟乙醇提取物的抗痛风作用,发现月腺大戟乙醇提取物具有一定的抗痛风作用。
3.毒性
中药狼毒是卫生部公布的28种国家医疗用毒性药品管理品种之一,是2010年版《中国药典》重新收录品种,主要来源为大戟科植物月腺大戟和狼毒大戟。具有逐水祛瘀,散结杀虫的功效。本品性峻猛,有毒。2015 版《中华人民共和国药典》将狼毒归为有毒药,然而其主要毒性成分与毒性靶器官并不明确。刘莲等[58]提取醋制前后狼毒氯仿毒性部位与非氯仿部位,小鼠灌胃给药,检测粪便含水量、十二指肠及结肠含水量及小鼠结肠组织的水通道蛋白AQP1,AQP3,AQP4蛋白表达水平,发现狼毒氯仿毒性部位可导致小鼠腹泻、肠道水肿,其肠道毒性作用与其干扰结肠中水通道蛋白的表达、促使肠道水液转运失常相关; 醋制能够降低狼毒的肠道毒性,表明中药传统醋制法炮制狼毒的科学性。居学海等［38］以昆明种小鼠为实验对象,分别给予77、144、288 g/kg月腺大戟水提物灌胃,观察微核率、精子畸变率以及高剂量组的肝、脾、肾、心、脑、肺病理切片。发现月腺大戟水提物在较高剂量下有致突变和生殖毒性,但在低剂量下未发现明显毒性。
4.临床应用
4.1 古代临床应用
古代狼毒多外用治疗癣、癞疮、脓、痰核、瘰疬等,多炼蜜为丸使用。内用治疗积聚、腹胀、淤血中恶等证,多经炒制、酒制、童便制后使用。《太平圣惠方》[39]中记载狼毒丸,用狼毒四两(锉碎,醋拌炒干),附子三两 防葵三两,上为细末,炼蜜和捣。治积聚,心腹胀如鼓者。《和剂局方》[40]中记载狼毒可治九种心疼及久年积冷,流注心胸,并落马坠车,淤血中恶等证。用狼毒、附子,俱童便浸一宿,晒干,吴茱萸汤泡,干姜、人参各一两,巴豆五钱去油。共为末,红曲打糊为丸,梧桐子大。每遇此患用三丸,白汤吞下。《千金方》[59]中记载小狼毒丸,用狼毒三两,旋覆花二两,半夏二两,白附子二两,等。炼蜜为丸。治疗坚癖痞在人胸胁,或在心腹。《千金翼方》[60]中记载太一百丸,其药物组成为狼毒半两,桂心半两,乌头(炮,去皮)一两,附子(炮,去皮)一两,芍药一两。主治八痞,两胁积聚有若盘盂,胸痛彻背奄奄恻恻,里急气满,噫,项强痛极者。
4.2 现代临床应用
4.2.1治疗癌症
佩兰、半夏、粉防己各20g,降香40g,炮山甲7.5g,乌梅15g,便秘者加狼毒1-2.5g,用水煎服,每日１剂,用于治疗食管癌[39]。狼毒500g,红枣500g,将狼毒、红枣一起加水共煎,去狼毒,吃红枣,每次吃5枚每日2-3次,可用于治疗治乳腺癌,乳腺纤维瘤[41],狼毒6g,与薏苡仁30g,半枝莲30g,煎制成浸膏用于治胃癌[42],每日2次,每次15g。复方狼毒注射液（狼毒、鸡血藤、薏米、半枝莲制）20-40ml,加入5%葡萄糖液行静脉滴注每日１次,或制成复方狼毒片内服,可用于治疗胃癌晚期,用药一般具有止痛、増食欲等作用。术前用药用以缓解症状,为手术创造条件；术后用药用以稳定病情,巩固疗效。
4.2.2治疗结核
月腺大戟挥发油成分与红枣共服,可治淋巴结核、皮肤结核［43］。将狼毒饮片水煮烂,去渣得药液后加热浓缩得膏,外敷伤口,可用于治疗淋巴结核未溃者［44］。已溃者用松香煎成膏,狼毒500g,蛇蚁2.4g,花椒30g研成细末,撒入并揽拌均匀,外敷。狼毒、白硏、核桃等量烧存性,研细末开水送服。每日一次,每次3-9g,可治疗睾丸结核［45］。
4.2.3治疗皮肤病（银屑病\牛皮癖\湿疹）
将月腺大戟粉碎提取制成100%法射液,通过肌注治疗寻常型银屑病,结果显效率为13.0%,有效率为17.0%,痊愈或基本痊愈率为56.6%[46]。
5.前景展望
综上所属狼毒具有多种药理活性,如抗肿瘤、抗结核及治疗皮肤病等作用。但其作为峻下逐水药,其峻下逐水相关研究较少,需要进一步深入研究。萜类成分是月腺大戟主要的化学成分,多数萜类成分具有显著的体外抗肿瘤活性,且抑瘤谱广,这些成分对峻下逐水功效的贡献研究并不全面,因此对狼毒及其萜类成分是否具有峻下逐水作用的研究可以帮助研究者更加深入理解中药狼毒峻下逐水功效。
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方案：
1.制备狼毒生品、醋品药效部位
按2015版《中国药典》醋狼毒的制备：取净狼毒片，照醋制法，加醋拌匀，闷润，置炒制容器内，炒干，取出，放凉。每100kg狼毒片，用醋50kg。将狼毒生、醋品分别粉碎、过筛，用二氯甲烷作溶剂，索氏提取8h，再将提取液浓缩干燥。
4. 工作计划
1.制备狼毒生、醋品药效部位。（2.17-3.04）
2.狼毒醋制前后药效部位抗腹水功效差异比较。（预计3月初-4月初）
3.狼毒醋制前后药效部位对水液转运相关蛋白的影响。（预计4月初-5月中旬）
5. 难点与创新点
1.首次从狼毒药效角度出发，研究醋制前后狼毒药效部位对癌性腹水治疗作用差异。
2.以水通道蛋白为指标，研究了腹水形成相关组织中蛋白表达的差异。以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
