1. 研究目的与意义
内容：富马酸喹硫平为白色结晶性粉末，在水或乙醇中极微溶解，在氯仿中几乎不容，在冰醋酸中易容。本课题依据现行标准对富马酸喹硫平缓释片进行工艺验证，并进行结果分析，以提高富马酸喹硫平缓释片标准，从而生产出优质的产品。
意义：
1. 通过进行方法学考察保证实验结果的准确性与科学性；
2. 文献综述
FFMSK-B-4-3缓释片(150mg)工艺验证
中药资源与开发1201 孙境 120205124
摘 要：富马酸喹硫平在临床应用广泛、疗效可靠，具有很好的安全性和耐受性[1]，是治疗精神分裂症有效、不良反应少的一种药物[2] 通过对固体制剂车间富马酸喹硫平缓释片生产工艺进行验证，确定富马酸喹硫平缓释片处方及制备工艺，从生产出高质量的产品，为人类的健康事业作出贡献。
关键词：富马酸喹硫平缓释片 影响因素 工艺验证
引言
近年来，随着社会经济文化水平的不断提高，其终身患病率呈逐年增高的趋势。富马酸喹硫平自 2001 年进入我国以来，作为非典型抗精神病药用于临床已有 10 余年[3]在治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知症状和情感障碍，双相抑 郁发作和单相抑郁发作等具有较好的疗效，对老年痴呆、谵忘、强迫症等也有一定的疗效[5]。
富马酸喹硫平缓释片为新研发品种，小试研究已成熟，现根据前期处方研究、工艺研究及质量研究结果，在我公司固体制剂车间，按照中试规模进行样品试制及工艺研究，试制4批，首批进行中试工艺参数的研究，其他3个批次FMSK-B-4-3缓释片作为验证批，目前首批已完成，现根据首批工艺参数研究结果，进行连续3个批次的工艺验证，证明工艺参数的稳定性及可行性，确保按照此工艺能持续生产出符合预定规格及质量标准的产品。
一.验证原因及目的
因FMSK-B-4-3缓释片（150mg）为新药研发品种，新药申报需提供该品种工艺验证数据，且固体制剂车间首次生产FMSK-B-4-3缓释片（150mg），根据GMP要求，车间开展连续三批工艺验证。通过此次验证，系统评价该产品中试阶段对产品质量的各种影响变化因素，以确认按照现有工艺、验证参数及质量监控方法，能够稳定地生产出适用于预定用途和质量标准的产品。
二.验证进度
2016年05月进行4楼固体制剂车间FMSK-B-4-3缓释片（150mg）工艺验证。
三.验证前准备工作
项目 | 方法 | 可接受标准 | 结果 |
相关文件 | 确认现场、检验操作均有文件指导 | 所有文件均起草，并保证相关文件为现行、有效版本 | □已起草 □是现行有效版本 □未起草 □非现行有效版本 |
公用系统确认 | 查阅确认资料，检查设备、设施是否已完成确认 | 所有关键设备、设施均已进行确认 | □已确认 □未确认 |
设备确认 | 查阅确认资料，检查设备、设施是否已完成确认 | 所有关键设备、设施均已进行确认 | □已确认 □未确认 |
计量器具校验确认 | 现场检查 | 计量器具经校验合格，且在校验有效期内 | □已校验 □未校验 □符合 □不符合 |
四．验证实施
1.粉碎
工艺描述
①柠檬酸钠用万能粉碎机进行粉碎，调节下料插板，控制下料速度。
②粉碎过80目筛。
取样计划
取样工具：一次性无菌手套、已清洁的不锈钢小抄。
取样人员：现场QA按ZL-SMP-QA-045《取样管理标准》取样；
取样时间：柠檬酸钠粉碎过程前、中、后用不锈钢小抄取样；
取样量：各取10g过80目筛检查粒度。
2.称量
工艺描述
①检查批生产指令单的品名、规格、批号、数量等信息应完整、准确。
②操作人员按SC-SOP-004《称量岗位标准操作规程》操作：依次领取乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、羟丙基甲基纤维素K100LV、羟丙基甲基纤维素K4M、FMSK-B-4-3、硬脂酸镁、欧巴代（32k14834），并按批生产指令单对原辅料进行称量，一人称量，一人复核（一种物料称量结束并退回物料存放间后，重新领取另一种物料进行称量，同一时间只允许称量一种物料），现场QA进行现场监控及复核。
3.湿法制粒
工艺描述
依次将乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、FMSK-B-4-3、羟丙基甲基纤维素放入GHL-250高速混合制粒机中，调节混合速度：18Hz，干混10min（第5min停机把锅壁、轴心的物料移至锅底），加入处方量纯化水（4分钟匀速加完），湿混、高切5min。
4.干燥整粒
工艺描述
①摇摆颗粒机安装18目尼龙筛网，将湿颗粒加入摇摆颗粒机料斗中。
②开机进行湿颗粒整粒操作，将湿颗粒均匀放入烘盘中，每盘厚度不大于2cm。
③将整粒后的颗粒放入热风循环烘箱中，干燥温度为40℃，设定干燥温度40℃，恒温时间2-3h，进行烘干，水分控制在2.0%-5.0%。
④摇摆颗粒机安装16目不锈钢筛网，将颗粒放入摇摆颗粒机内整粒。
取样计划
①烘干过程中，操作人员用已清洁的不锈钢小抄取烘车上中下各一盘内物料，混匀，取约6g放入快速水分测定仪托盘内，检测水分，现场QA复核。
5.总混
工艺描述
将整粒后干颗粒及硬脂酸镁，交替加入提升式料斗混合机的20L料斗中,加盖锁紧。设
定总混速度15RPM档、总混时间20min。现场QA复核无误后，启动混合程序，进行总混。
6.压片
工艺描述
①领取合格的中间产品颗粒，根据中间产品颗粒含量确定片重，片重＝标示量/含量。
②选用16.37.7mm囊型冲，用高速压片机进行压片，调节压片压力至18-22KN，供料速度40HZ，压片速度8万片/小时，按确定的片重进行压片
压片过程监控
操作人员在压片过程中前、中、后各取20片检查外观、片重及片重差异。
可接受标准：
片重差异限度：5%；
外观：检查为白色片、无色斑、松片、裂片。
7.包衣
工艺描述
领取合格的FMSK-B-4-3缓释片（素片），用BG-10高效包衣机进行包衣。
8.铝塑包装
工艺描述
领取合格的FMSK-B-4-3缓释片待包装产品，用平板式自动泡罩包装机进行包装，上加热温度为115-120℃，下加热温度为115-120℃，成型温度为165-170℃，压缩空气压力0.4-0.6Mpa，冲裁速度控制在22次/分钟，每板装10片。
可接受标准：依据FMSK-B-4-3缓释片质量标准[10]。
性状：本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。
鉴别：依据FMSK-B-4-3缓释片质量标准鉴别项下规定。
检查：依据FMSK-B-4-3缓释片质量标准检查项下规定。
释放度：在1、6、12、20小时的释放度分别小于20%、45%-65%、65%-95%、不小于85%。
含量测定：标示量的95.0%-105.0%。
富马酸喹硫平片的国家药品标准［4］中采用紫外 － 可见 分光光度法测定喹硫平的含量。本文采用 HPLC 法测定富马酸喹硫平缓释片中喹硫平的含量，与紫外 － 可见分光光 度法相比，提高了专属性，因此，选择 HPLC 法作为测定法，具有更好的质量可控性。
片重差异：5%
微生物限度：细菌数≤800cfu/g，霉菌及酵母菌数≤80cfu/g；每1g应不得检出大肠埃希菌。
五、偏差和变更情况处理
原则：
1、应按本方案严格执行。
2、当按照本方案进行验证时，结果不在规定范围，或文件无法执行，按偏差处理。
3、当需要调整验证方法步骤、取样、合格标准等项目时，应按变更处理。
六、再验证周期
1.工艺再验证周期为两年；
2.当影响产品质量的主要因素如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或生产介质发生改变时需进行再验证。
3．最终审批
验证小组已将确认结果进行了汇总，报请验证领导小组予以最终审批，领导小组最终审批
七、结论
缓释制剂可以减少服药次数，这样可以大大提高病人服药的顺应性[6]，特别适用于需要长期服药的疾病患者；其次，缓释制剂服用后，血药浓度峰谷波动小[7]，比起普通制剂平稳，可避免因超过治疗血药浓度范围而引起的毒副作用，又可以保持有效浓度范围维持达到疗效的效果[8]；最后，缓释制剂可以减少用药的总剂量，可有利于用较小剂量达到最大药效[9]，所以选择富马酸喹硫平缓释片作为研究内容。
本验证通过参与实际生产过程来评估现有生产工艺的可行性，判断此工艺在生产过程中的可靠性和重现性，确认按此生产工艺在实际生产条件下，始终如一的能生产出合格的产品，且收率在规定范围内。目前首批已完成，现根据首批工艺参数研究结果，进行连续3个批次的工艺验证，证明工艺参数的稳定性及可行性。
参考文献
[1]龚凤阁.缓控释片剂的研究进展[J]. 天津药学, 2010,22(5):57-59.
[2]SCHULTZ P, KLEINEBUDDE P 1 Anewmuti particulate delayed release
system1Part I: Dissolution properties and release mechanism[J]. Controlled Release, 1997,47 (9):181-1891.
[3]Rosenheck R A, Stroup S, Keefe R, et al. Measuring outcome priorities and incorporating preferences in mental health status assessment of people with schizophrenia[ J]. Br J Psychiatry, 2005,187:529-536.
[4]国家药品标准［S］. 标准编号: WS1 － ( X － 453) － 2003Z.
[5] 冯志颖，王中刚 . 喹硫平在国内的临床应用情况［J］. 精神医学杂志，2010，23( 6) : 475 ～ 477.
[6]杨大龙, 严相平, 杨意波, 等. 富马酸喹硫平缓释片在不同释放介质中的体外释放研究[J]. 中国药房, 2013,24(9):835-837.
[7]Anon. News product launches in the UK[J]. Scrip, 1996,21 (81):20-20.
[8]Anon. Product news in brief: cysteine CR is approved in Finland[J]. Scrip, 1997,22 (80):19-21.
[9]崔福德. 药剂学[M]. 6 版. 北京: 人民卫生出版社, 2009:430-431.
[10]国家药典委员会. 中华人民共和国药典二部[M].2010 年版.北京:中国医药科技出版社, 2010:1323-1324.
3. 设计方案和技术路线
研究方案：
1.了解品种处方组成及各组分的作用；
2.查阅相关文献，整理资料；
4. 工作计划
一、研究初期（3月-3月中旬） 资料，文献的查找和研究方向的探讨
二、研究中期（3月下旬-4月下旬）设计实验方案和研究工作的开展
5. 难点与创新点
现行检验标准为《卫生部药品标准》化学药品及制剂89，检测项目设置较为简单，不适应当前药物分析技术发展的需要，而且不能全面考察药品质量。
针对原检验标准存在的缺陷，本课题进行了探索性研究，对富马酸喹硫平缓释片进行工艺验证，以期为富马酸喹硫平缓释片标准的提高提供参考。
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