丹参酮IIA与抗肿瘤靶点蛋白的分子对接研究开题报告

1.1 课题研究背景

恶性肿瘤是一种能够导致局部侵袭和全身性破坏的疾病，是当今危害人类生命健康的重要疾病之一。近年来，肿瘤发病率不断攀升，化疗是目前临床治疗肿瘤的主要策略，但因多数化疗药物毒副作用大，易造成化学耐药性，同时某些肿瘤细胞对化疗药物不敏感，导致化疗效果并不理想。而传统中药凭借其多途径、多靶点、多通路的特点，在抗肿瘤方面具有治疗温和不剧烈、毒副作用小等独特的优势。丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)是唇形科植物丹参的干燥根和根茎，是我国常用的一种传统天然药物，具有活血祛瘀的药效，具有较为悠久的入药历史。丹参的成分主要包括脂溶性成分和水溶性成分，其中脂溶性成分主要为丹参酮型的二萜类化合物，水溶性成分主要为聚酚酸类化合物。从丹参中提取的丹参酮可分为丹参酮I、丹参酮 ⅡA、丹参酮 ⅡB、隐丹参酮和异隐丹参酮等10余个丹参酮单体, 其中活性较强、含量较高的是丹参酮IIA 和隐丹参酮。丹参酮为丹参根部的乙醚或乙醇提取物，是丹参的主要有效成分。总丹参酮系列的菲醌结构是丹参酮发挥细胞毒作用的基础，菲醌结构与DNA分子相结合，呋喃环和醌类结构可以产生自由基并引起DNA损伤，抑制肿瘤细胞DNA合成。丹参酮IIA（Tanshinone IIA，TSA）作为丹参中提取的主要菲醌类衍生物，对肿瘤细胞具有抑制增殖、诱导分化和凋亡、抑制新生血管形成及肿瘤转移等作用。可以对乳腺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞等肿瘤细胞起到作用。

1.2 课题研究目的、意义

近年来，研究人员在不断探索新颖、可靠的方法来推动中药研究领域的发展。其中，分子对接技术为中药研究提供了一种新的思维模式，可以弥补药理学实验的缺陷，已逐渐深入到中药研究的多个方面，其可行性很强，在中药研究中的优势日益凸显。分子对接技术从已知结构的受体和配体出发，按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则，进行分子间相互作用的识别，并预测2个分子之间最佳的结合模式。利用分子对接技术预测配体与受体之间相互作用的结合模式和亲和力，通过数据库预测丹参酮IIA的分子对接靶点，根据筛选参数进行筛选，得到丹参酮IIA靶点个数，有助于对丹参酮IIA与作用机制相关靶点蛋白的相互作用进行研究。

本课题研究内容包括对丹参酮IIA的抗肿瘤作用及机制进行文献综述，通过计算机分子对接模拟技术，对丹参酮IIA与作用机制相关靶点蛋白的相互作用进行研究。具体研究内容包括：

（1）查阅并综述丹参酮（特别是丹参酮IIA）在抗肿瘤等领域的研究进展及作用机制；

（2）熟悉计算机模拟技术在药物研发领域的应用情况，综述基于受体三维结构的分子对接技术（molecular docking）在研究药物作用机理方面的进展，并设计出与丹参酮IIA抗肿瘤机理相关的受体-配体结合研究方案；

（3）通过autodock、pymol等软件计算丹参酮IIA三维结构与作用机制相关靶点蛋白受体之间的对接情况及结合能；并推测丹参酮IIA与蛋白大分子的具体结合部位及氨基酸残基。

3.1 研究方法

本课题通过计算机分子对接模拟技术，autodock、pymol等软件来进行进一步的研究。

3.2 研究步骤

（1）应用化学绘图软件（chemdraw、chem3D）画出丹参酮IIA的分子结构，并进行能量优化，在蛋白质PDB晶体结构数据库中寻找蛋白受体的结构。分子对接模拟前，将所有配体从蛋白受体复合物中去除，得到去除配体的蛋白，再加上极性氢原子及电荷，与丹参酮ⅡA进行分子对接。

（2）应用Autodock4.0预测丹参酮IIA与蛋白受体的结合，用autogrid计算格点能量，运用拉马克遗传算法来计算配体与受体之间最佳的结合，丹参酮IIA与蛋白受体之间的结合情况用半经验的自由能计算方法评价。

（3）经 Autodock 运算分析，得到丹参酮IIA与潜在结合蛋白受体的最佳复合结果和氨基酸残基对接情况。

丹参酮IIA结构式

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