1. 研究目的与意义
研究内容：
根据越洋医药的相关条件及方案，对CY17缓释片进行处方的筛选，且采用湿法制粒制备CY17缓释片，按照《中国药典》的相关要求对CY17缓释片的体外模拟溶出度的测定，择出最优处方及最优制备方案。
研究意义：
2. 文献综述
CY17缓释片综述
南京中医药大学翰林学院 制药工程1101 张雯雯
摘 要：主要是叙述奈韦拉平的理化性质、作用机制、毒副作用、不良反应、药物之间的相互作用等。综合评价奈韦拉平的利弊，奈韦拉平对HIV-1作用机制是通过破坏该酶的催化位点来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶的活性。
关键词： CY17 ；作用机制；不良反应；药物相互作用
1.CY17简介
1.1CY17
CY17，英文通用名：Nevirapine,英文商品名：Viramune,简称NVP，中文商品名：维乐命，是由Boehringer Ingelheim (柏林格英格尔海姆公司)研发的一种高选择性、非竞争性的HIV-1病毒逆转录酶抑制剂，1996年6月24 FI经FDA批准在美国上市[1,2]。是第一个被美国FDA核准的非核苷类逆转录酶抑制剂。CY17与核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂合用(鸡尾酒疗法)可用于治疗艾滋病。在艾滋病患者的鸡尾酒疗法的配方中,CY17是不可缺少的一味药剂。是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，且能透过胎盘,单独用药可用于预防HIV感染和母婴传播[3]。分子量为266.30，分子式C15H14N40，结构式下：
中文化学名:
11-环丙基5,11二氢-4-甲基-6氢-二吡啶并[3,2-B：2'，3'-E] [1,4]二氮杂卓-6-酮
英文化学名:
1 l-cyclopropyl-5,1 l-dihydro-4-methyl-6i7"dipyrido〔3,2 b:2'3'一e)(l,4〕diazepin-6-one
1.2作用机制
HIV是一种逆转录病毒，属于慢病毒亚科。根据基因序列的差异，艾滋病病毒有HIV-1、HIV-2和HIV-3三种类型[4]。HIV-1型基因组全长9300个核苷酸，流行于全世界；HIV-2型基因组全长9700个核苷酸，主要在非洲流行，在美国、欧洲、印度等地亦有报道。HIV-3是近年新发现的[5]。通常HIV即指HIV-1型。
CY17是人体免疫缺陷病毒(HIV- 1)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNPTI)。CY17与HIV -1的逆转录酶直接结合，并通过破坏该酶的催化位点来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶的活性。
1.3药动学特点
CY17亲脂性强，在生理性pH酸碱环境中几乎完全非离子化，人体内能广泛分布。口服给药也能轻迅速从胃肠道吸收,生物利用率约90%，血楽蛋白结合率约60%，脑脊液浓度约为血菜中的45%。该药可以透过胎盘屏障,并可经乳汁少量排泄。CY17的吸收不受饮食、抗酸药或其它碱性药物的影响(如去经肌苷)。
CY17是肝脏细胞色素P450代谢酶的诱导剂。主要是通过细胞色素P450 (氧化作用)代谢成2-、3-、8-和12-轻基CY17代谢产物，后者进一步代谢成4-羰基CY17，与葡萄糖醛酸结合并从尿中排出[6]。
2.CY17不良反应
2.1皮肤和皮下组织损害
CY17对于皮肤和皮下组织主要的不良反应是皮疹，在Ⅱ或Ⅲ期临床试验中有17%的患者出现皮疹[7]。皮疹通常是轻度或中度的斑丘疹、红斑样皮疹，有或没有疹痒，且大多分布在躯干、面部或四肢；本文统计分析的病例中。也有服用该药物导致不同程度皮疹的病例。CY17上市后，曾出现有严重的皮肤反应病例。包括Stevens-Johnson综合征[8、9]、中毒性表皮溶解坏死[10]和罕见的Stevens-Johnson综合征伴中毒性表皮溶解坏死[11]；Besroff 、Mateha等[12]指出，发生严重皮疹的危险性与CD；细胞计数有关，在开始治疗时CD；细胞计数>200个/闪的患者，发生严重皮疹的危险性比开始治疗时CD；细胞计数个/闪的患者高2.9倍。在开始治疗时预防性服用泼尼松和其他抗过敏药并不能预防皮疹的发生,反而更容易增加皮疹发生的概率[13、14]
2.2 肝脏毒性
CY17主要通过肝脏细胞色素氧化酶代谢，药物经细胞色素氧化酶代谢产生的毒性中间产物，可以通过直接损害，诱发免疫反应而引起肝细胞损害。其最常见的实验室检查异常包括：ATL、AST、GGT、T-Bil和ALP升高。使用CY17抗逆转录病毒治疗病例中,已经出现有转氨酶升高、肝炎、肝损害以及严重威胁生命的肝衰竭等不良反应。
2.3其他不良反应
其它常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、啦吐、腹湾、腹痛和肌痛。对于儿童患者,除粒细胞减少在儿童中更为常见外,常见的不良反应与成人一致[15]。
3.药物之间的相互作用
3.1临床应用及疗效
CY17可用于HIV感染与艾滋病的治疗与预防。单用此药容易产生耐药病毒,一般与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物合用,对于预防母婴传播,该药可单独使用,孕妇分挽时只需口服車剂量该药,新生儿出生后72小时亦只需口服单剂量该药即可。
3.2药物之间相互作用
因CY17是CYP3A和CYP2B酶的诱导剂,主要由该酶代谢的其它药物在与该药合用时,CY17可以降低这些药物的血菜浓度。与核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定、去经肌苷、扎西他宾及蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦联用时,不需调整药物的剂量[16]。
建立和潜在的药物相互作用（表格[17]）
药物名称 | CY17或伴随药物跟浓度相关 | 临床评论 |
艾滋病抗病毒药物：蛋白酶抑制剂（PIS） | ||
阿扎那韦/利托那韦* | ↓ 阿扎那韦 ↑ CY17 | 不要将CY17与阿扎那韦同时服用，因为CY17会大大降低阿扎那韦的药物接触，且由于增加了CY17的接触，会出现潜在的与CY17相关的毒性。 |
福沙那* 福沙那*/利托那韦* | ↓ 安普那韦 ↑ CY17 ↓ 安普那韦 ↑ CY17 | 在没有利托那韦的情况下，不推荐将CY17与福沙那联合使用。 将700/100mg的CY17与福沙那/利托那韦（每日两次）联合使用时，不需要调整剂量。尚未研究CY17与福沙那/利托那韦（每日一次）的组合。 |
茚地那韦 | ↓ 茚地那韦 | 茚地那韦和CY17适当剂量的组合，相对于功效和安全性尚未确定。 |
洛匹那韦/利托那韦* | ↓ 洛匹那韦 | 成人患者的加药： 当与CY17联合使用时，建议将洛匹那韦/利托那韦的剂量调整为500/125mg每日两次或将其口服液调整为533/133mg（6.5ml）每日两次。无论是洛匹那韦/利托那韦片剂或其口服液，与CY17联合使用时，只允许每天服用一次。 儿童患者的加药： 剂量推荐（基于体表面积和体重）请参阅克力芝处方信息。无论是洛匹那韦/利托那韦片剂或其口服液，与CY17联合使用时，只允许每天服用一次。 |
奈非那韦* | ↓ 奈非那韦M8代谢物 ↓ 奈非那韦Cmin | CY17与奈非那韦适当的剂量的组合，对于安全和疗效尚未确定。 |
沙奎那韦/利托那韦 | CY17和沙奎那韦/利托那韦之间的相互作用尚未评估 | CY17与沙奎那韦/利托那韦适当的剂量的组合，对于安全和疗效尚未确定。 |
4.展望
CY17是一种新型的非核昔类逆转录酶抑制剂。它可以抑制HIV-1的逆转录酶、抑制病毒复制,降低其致病性。临床试验结果表明,可减轻症状,预防传染,减少并发症,毒性低[18]。
CY17,已实现了工业化生产,如今,国外有几家大公司在生产,如德国的柏林格.英格尔海姆公司、美国的勃林殷格汉等,国内还处于初步阶段,到目前为止,有上海迪赛诺生物医药有限公司、江苏昆山龙灯制药有限公司和浙江华海药业股份有限公司等获国家批准研制生产。由于这些药物不能完全清除体内的病毒,艾滋病病人需要终身服用。进口的药物价格昂贵,当务之急是 发价格低廉的抗HIV药物的合成工艺,且适合于工业化生产,降低艾滋病患者的治疗费用,满足市场需求。
参考文献
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15. 紫梅,蔡浩东,李祥霞.奈韦拉平不良反应文献分析[J].药物流行病学杂志,2007,16(5):284-287
16.李淑敏,方浩,奈韦拉平合成工艺改进，山东大学硕士学位论文，2012.5.15
17. 勃林格殷格翰制药公司,奈韦拉平缓释片说明书，2014版
18. 涂国刚,李少华.中国临床药理学与治疗学,2003,8(6):604-07
3. 设计方案和技术路线
研究方案：（处方筛选）
一、药品
CY17、羟丙甲纤维素（E4M、K4M、K15M、K100M）、一水乳糖、硬脂酸镁。
4. 工作计划
第一阶段（1.15~2.5）：相关文献查阅；
第二阶段（2.6~3.9）：对文献资料进行汇总，撰写开题报告
第三阶段 (3.10~5.10)：对CY17缓释片进行处方工艺筛选，确定目标聚合物和目标聚合物比例；
5. 难点与创新点
湿法制粒工艺：湿法制成的颗粒，经干燥整粒后，颗粒完整，细粉少，流动性好，可压性好，更适合批量生产的要求。
缓释片：与普通片相比较，药物在体内持续缓慢释放，作用时间更长，治疗效果更好；减少服用次数，一天只需服用一次，血药浓度波动小，因此降低药物的不良反应，增加病人用药依从性。
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