1. 研究目的与意义
枸橼酸托法替尼（Tofacitinib）是美国辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。
与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。
托法替尼对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍。
2. 课题关键问题和重难点
以N-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶为原料，先成对甲苯磺酸盐，过程中放出大量气体和热量，应注意控制温度和尾气吸收，以防反应瓶中气压过高而爆炸。对甲苯磺酸成盐时，盐是由加1.1当量的对甲苯磺酸一水合物的在晶种加入到丙酮中，这样得到的产品纯度可以有高于转化为产量的80-90% ，之后，温度是影响成盐的关键，放入冰柜冷藏6小时后取出抽滤。
斯文氧化时，利用二甲基亚砜(DMSO)做氧化剂和有机碱 （如三乙胺）在 78℃下与草酰氯协同作用，将哌啶环三位上的羟基氧化成羰基。反应过程中应注意控制温度，缓慢滴加DMSO，反应在氮气保护下进行，过程中放出二甲硫醚，应注意尾气吸收。
还原胺化是一个可逆反应，要加入过量醋酸硼氢化钠来提高产率，而氰基硼氢化钠效果不太理想，不考虑使用。
3. 国内外研究现状（文献综述）
合成顺式-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（5）经由四氢3随后的硼氢化氧化和还原胺化进行了优化和扩展最多生产10公斤的量产品。三条路线到3进行了鉴定，并且吡啶鎓盐7的减少是选择作为最优选的范围上运行。该初始的合成和氧化的后处理进行了仔细研究，以优化
吞吐量的这一转变，因为是还原氨化。
顺式-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶是确定为一个有用的中间体的合成临床候选药物，其生产的需要公斤级。原来的路线用于生产这复合依赖于硼氢化氧化反应序列从吡啶3其次是氧化
4. 研究方案
以N-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶为原料，成对甲苯磺酸盐
利用二甲基亚砜(DMSO)做氧化剂和有机碱 （如三乙胺）在 78℃下与草酰氯协同作用
5. 工作计划
2022年1月，初步了解合成路线，搜索文献资料，并完成对文献的翻译，向导师询问合成经验，熟悉实验室环境，了解一起的使用及药品的摆放，完成对甲苯磺酸成盐反应。
2022年3月，深入分析并研究合成反应路线，询问导师合成过程中的关键注意点，在导师的指导下完成斯文氧化，还原胺化，盐酸成盐。同时记录合成过程中遇到的问题，开始毕业论的写作。
2022年4月，完成顺式N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶的合成和拆分，并对合成过程中遇到的问题进行全面分析，参考多篇文献，根据文献改进药品添加量，确定完整的托法替尼重要中间体合成路线，并与文献对比，实验论证。
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