1. 研究目的与意义
慢性髓性白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。目前病因仍未明确，但认为费城染色体与该病因密切相关，大约90至95%的病人出现费城染色体。慢性髓性白血病是一种相对少见的恶性肿瘤，大约占所有癌症的0.3%，占成人白血病的20%，一般人群中，大约10万有1到2个患有该病。慢性髓性白血病可以发生于任何年龄的人群，但以50岁以上的人群最常见，平均发病年龄为65岁，男性比女性更常见。达沙替尼由百时美施贵宝公司（BMS）开发，于2006年6月28日获得美国FDA批准上市。本品用于治疗对伊马替尼治疗方案耐药或不耐受的慢性髓性白血病（CML）所有病期的成人患者。另外可用于对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性患者急性淋巴细胞白血病（Ph ALL）成年患者。目前，有2家公司获临床批件，12家公司已申报，正在审评中。
研究已经证实达沙替尼是一种多酪氨酸蛋白激酶的抑制剂，可抑制多种致癌激酶的活性，它在特定酪氨酸激酶的激酶域与ATP竞争结合，抑制5种特定的酪氨酸蛋白激酶/激酶。
2. 课题关键问题和重难点
达沙替尼的合成对于设备和条件的要求是相当高，反应时间相对较长，经过前人的研究发现，达沙替尼的生产要经过两步缩合和两步精制，由2-氯-6-甲基苯胺与(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，与N-溴代丁二酰亚胺和水、硫脲一锅法连续反应制得关键中间体2-氨基--(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，最后先与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行亲核取代反应，再与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制得抗肿瘤药达沙替尼一水合物，总收率约52％。难点：在小试时，要在零度的冷却条件下搅拌，条件比较苛刻。在中试环节，在抽滤时要进行趁热过滤，产物析晶速度很快，有粘性，会黏在抽滤瓶上，影响产率。
3. 国内外研究现状（文献综述）
伊马替尼耐药是目前慢性白血病（CML）治疗面临的主要问题，随着人们对其耐药机制的深入研究，以达沙替尼和尼洛替尼为代表的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）陆续得到研发并投入临床，用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的CML。这些新一代的TKI在结构上都进行了改良，能够克服大多数对伊马替尼耐药的基因突变，抑制BCR-ABL的活性较伊马替尼提高了20-300倍，药物耐受性也得到了进一步的改善。达沙替尼用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等。
伊马替尼与尼洛替尼均通过与ATP竞争性结合BCR-ABL融合蛋白上的ATP结合点（P环）而发挥药理学效应。BCR-ABL不是一种静态结构的融合蛋白，它有活化构象和非活化构象两种形式。晶体结构研
究显示，只有当ABL处于非活化构象、活化环闭合时，伊马替尼与尼洛替尼才能与ABL的P环结合，使其稳定与无生物活性的非活化状态。这种对ABL构象的特殊要求使得一旦发生突变即会明显影响伊马替尼和尼洛替尼与ABL的紧密结合。
4. 研究方案
2-氯-6-甲基苯胺与(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，与N-溴代丁二酰亚胺和水、硫脲一锅法连续反应制得关键中间体2-氨基--(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(5)。最后4,6-二氯-2-甲基嘧啶先与5进行亲核取代反应，再与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制得抗肿瘤药达沙替尼一水合物。
5. 工作计划
2014年12月18日2015年1月24日
确认课题名称：达沙替尼的合成，查阅参考文献，了解中外各种工艺，进行文献的整理和规划，翻译英文文献，撰写并提交开题报告
2015年1月25日2015年2月16日
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